222年8月，劉備在東征奪回荊州的途中被打敗，撤退至永安，諸葛亮大嘆可惜法正逝去，否則必能阻止劉備東征之舉。

至223年2月，劉備病重，召諸葛亮到永安，與李嚴一起托付后事，劉備對諸葛亮說：“君才十倍曹丕，必能安國，終定大事。若嗣子可輔，輔之；如其不才，君可自取。（你的才能是曹丕的十倍，必定能夠安頓國家，終可成就大事。如果嗣子（劉禪）可以輔助，便輔助他；如果他沒有才干，你可以親自奪取。）”諸葛亮涕泣的說：“臣敢竭股肱之力，效忠貞之節，繼之以死！（臣必定竭盡股肱的力量，報效忠貞的節氣，直到死為止！）”劉備又要劉禪和其他兒子事諸葛亮為父，只是與諸葛亮共仕而已。 延至4月，劉備逝世，劉禪繼位，封諸葛亮為武鄉侯，開設官府辦公。

不久，再領益州牧，政事上的大小事務，劉禪都依賴于諸葛亮，由諸葛亮決定。本來南中地區因劉備大敗而乘機叛亂，諸葛亮因國家剛逝去君主，先不發兵，而派鄧芝及陳震赴東吳修好。